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邹懿教授课题组在药物合成生物学与酶学催化领域再获重要进展

发布时间:2022-01-11 23:35:15 作者: 浏览次数: 次

 

近日,学院邹懿教授课题组在国际知名期刊《Nature Communications(《自然-通讯》)在线发表题为“Berberine bridge enzyme-like oxidase-catalysed double bond isomerization acts as the pathway switch in cytochalasin synthesis”DOI10.1038/s41467-021-27931-z的研究论文。

细胞松弛素类化合物是一类广泛存在,具有复杂化学结构的聚酮-氨基酸杂合类真菌次级代谢产物。因为其具有显著的生物活性,良好的药理活性,潜在成为药物先导化合物的重要价值,细胞松弛素类化合物自发现起就受到了药物化学家和合成化学家的广泛关注。

20年来,众多细胞松弛素类化合物生物合成相关基因簇已被陆续发现与鉴定。对于该类化合物生物合成的研究,主要集中于单体类型的细胞松弛素的氧化后修饰步骤和组合生物合成。但是,细胞松弛素类化合物生物合成途径中,(1)各基因簇中保守的四个核心骨架基因所生成的细胞松弛素骨架结构(2)单体类型的细胞松弛素向多聚化或多环化类型产物转化的形成机制,两大核心科学问题却一直悬而未决,这在一定程度上制约了通过代谢工程或者合成生物学手段,实现该类化合物的高效绿色合成与定向创制。

 

针对上述两大瓶颈问题,邹懿教授课题组以黄柄曲霉来源的aspochalasin细胞松弛素作为研究对象进行了详细研究。通过异源生物合成,化合物喂养,酶生化表征,分子对接结合定点突变和同位素示踪标记等多学科交叉方法和策略,该课题组(1)成功鉴定了黄柄曲霉中负责aspochalasin类化合物合成的基因簇;(2)通过在模式真菌构巢曲霉中异源合成的方式,首次实现了四个核心骨架基因所负责的aspochalasin类化合物核心骨架的生成,并解析了aspochalasin类化合物完整合成途径;(3)发现了多聚化和多环化类型的细胞松弛素类化合物可能为非酶催化产物(或其衍生物);(4)证实了一个新颖的BBE家族氧化酶,其催化了一个特殊的质子化驱动的双键异构化反应,并在aspochalasin类化合物合成中作为天然途径和非酶催化途径的关键转化开关。

本课题的研究结果,填补了细胞松弛素类化合物异源生物合成的研究空白,展现了BBE家族氧化酶的全新催化功能,明确了细胞松弛素类化合物结构多样性和复杂性的转化关系,为后续该类化合物的代谢工程改造奠定了坚实的基础。

西南大学为该论文成果的第一完成单位,邹懿教授为独立通讯作者,药学院2020级博士生张金梅和2018级已毕业硕士研究生刘璇为论文的共同第一作者。中国海洋大学医药学院的李德海教授课题组为该工作提供了帮助。该项研究得到了国家重点研发计划合成生物学重点专项和重庆市杰出青年基金项目的资助。

邹懿教授自20177通过西南大学“聚贤工程”人才引进到药学院工作以来,以西南大学为唯一或第一完成单位,作为独立或最后通讯作者,已陆续在Nat Commun (2022), ACS Catal (2021)J Am Chem Soc (2020)Angew Chem Int Ed (2019), Org Lett (2021, 2019)Acta Pharm Sin B (2019)等国际知名期刊上发表高水平研究成果,在真菌源药用天然产物的酶学催化机理,合成生物学与绿色创制等领域取得了一系列重要进展。